СЕПСИС

Cогласно современным концепциям, сепсис может представлять собой нозологическую форму или осложнение тяжелой инфекции. Обязательным компонентом сепсиса является генерализованная воспалительная реакция, возникающая в ответ на клинически или бактериологически доказанную инфекцию. Подтверждением генерализованной воспалительной реакции является наличие двух или более симптомов:

• температура тела выше 38^oC или ниже 36^oC;
• тахикардия более 90 уд/мин;
• тахипноэ более 20 в мин или снижение парциального давления СО₂ в артериальной крови менее 32 мм рт.ст.;
• число лейкоцитов в периферической крови более 12x10⁹/л или менее 4x10⁹/л или число незрелых форм более 10%.

Выделяют стадийность заболевания: сепсис, тяжелый сепсис и септический шок. Основным отличием сепсиса от тяжелого сепсиса является отсутствие органной дисфункции. При тяжелом сепсисе возникают признаки органной дисфункции, которые при неэффективном лечении прогредиентно нарастают и сопровождаются декомпенсацией. Результатом декомпенсации функции органов является септический шок, который формально отличается от тяжелого сепсиса гипотензией, однако представляет собой полиорганную недостаточность, в основе которой лежит тяжелое распространенное поражение капилляров и связанные с этим грубые метаболические нарушения.

Источники инфекции

Сепсис может развиться у пациентов как во внебольничных условиях, так и во время пребывания в стационаре. Основными источниками являются инфекции НДП (пневмония), МВП, кожи и мягких тканей, органов брюшной полости (кишечник, ЖВП и др.).

Основные возбудители

Основными возбудителями сепсиса являются бактерии, реже сепсис может быть вызван вирусами, риккетсиями, грибами и паразитами. Из грамположительных микроорганизмов наиболее часто сепсис вызывают S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus spp., S.pneumoniae. Среди грамотрицательных палочек основными являются E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp.

Локализация очага инфекции позволяет определить спектр наиболее вероятных возбудителей. Так, при сепсисе, обусловленном интраабдоминальной инфекцией, возбудителями чаще являются энтеробактерии, анаэробы и, возможно, энтерококки; при ангиогенном сепсисе - S.aureus. При уросепсисе высока вероятность выделения E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp. У пациентов с иммунодефицитными состояниями значительную роль в этиологии сепсиса играют нозокомиальные штаммы грамотрицательных и грамположительных бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp., K.pneumoniae, E.coli, Enterobacter spp., S.aureus) и грибы.

Выбор антимикробных препаратов

В большинстве случаев антибактериальную терапию при сепсисе назначают эмпирически (табл.), не дожидаясь результата микробиологического исследования. При выборе препаратов необходимо принимать во внимание следующие факторы:

Таблица. Стартовая антимикробная терапия сепсиса

• тяжесть состояния пациента;
• место возникновения (внебольничные условия или стационар);
• локализацию инфекции;
• состояние иммунного статуса;
• аллергоанамнез;
• функцию почек.

Наиболее часто используется комбинация двух АМП. Объективными аргументами в пользу назначения комбинированной терапии являются:

• невозможность дифференцировать грамположительную или грамотрицательную этиологию инфекции по клинической картине;
• высокая вероятность полимикробной природы сепсиса;
• риск резистентности к одному из АМП.

При эмпирической терапии сепсиса, развившегося в условиях стационара (нозокомиальный сепсис), необходимо учитывать локальные эпидемиологические данные о структуре возбудителей и их чувствительности к АМП. Например, в случае преобладания MRSA, препаратами выбора для проведения эмпирической терапии являются ванкомицин или линезолид. Ввиду высокой резистентности грамотрицательной нозокомиальной микрофлоры к гентамицину необходимо использовать амикацин.

При клинической эффективности антибактериальную терапию продолжают проводить стартовыми препаратами. При отсутствии клинического эффекта в течение 48-72 ч АМП необходимо заменить с учетом результатов микробиологического исследования или, если таких не имеется, на препараты, перекрывающие пробелы в активности стартовых АМП, принимая во внимание возможную резистентность возбудителей.

При сепсисе АМП необходимо вводить только в/в, подбирая максимальные дозы и режимы дозирования по уровню клиренса креатинина. Ограничением к применению препаратов для приема внутрь и в/м введения являются возможное нарушение абсорбции в ЖКТ и нарушение микроциркуляции и лимфотока в мышцах.

Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально. Необходимо добиться устойчивого регресса воспалительных изменений в первичном инфекционном очаге, доказать исчезновение бактериемии и отсутствие новых инфекционных очагов, купировать реакцию системного воспаления. Но даже при очень быстром улучшении самочувствия и получении необходимой позитивной клинико-лабораторной динамики длительность терапии должна составлять не менее 10-14 дней. Как правило, более длительная антибактериальная терапия требуется при стафилококковом сепсисе с бактериемией (особенно вызванном MRSA) и локализации септического очага в костях, эндокарде и лёгких.

Пациентам с иммунодефицитом АМП всегда применяют дольше, чем пациентам с нормальным иммунным статусом. Отмену АМП можно проводить через 4-7 дней после нормализации температуры тела и устранения очага инфекции как источника бактериемии.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

При проведении антибактериальной терапии у людей пожилого возраста необходимо учитывать понижение у них функции почек, что может потребовать изменения дозы или интервала введения β-лактамов, аминогликозидов, ванкомицина.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При проведении антибактериальной терапии сепсиса у беременных женщин необходимо направить все усилия на сохранение жизни матери. Поэтому можно использовать те АМП, которые противопоказаны в период беременности при неугрожающих жизни инфекциях.

Основным источником развития сепсиса у беременных женщин являются инфекции МВП. Препаратами выбора являются цефалоспорины III поколения, ингибиторозащищенные пенициллины, азтреонам и аминогликозиды II-III поколения.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ДЕТЕЙ

Антибактериальная терапия сепсиса должна проводиться с учетом спектра возбудителей и возрастных ограничений для применения отдельных классов АМП. Так, у новорожденных сепсис вызывается преимущественно стрептококками группы В и энтеробактериями (Klebsiella spp., E.сoli и др.). При использовании инвазивных устройств этиологически значимыми являются стафилококки. В некоторых случаях возбудителем может быть L.monocytogenes. Препаратами выбора являются пенициллины в комбинации с аминогликозидами II-III поколения. Цефалоспорины III поколения также могут быть использованы для терапии сепсиса у новорожденных. Однако, учитывая отсутствие у цефалоспоринов активности в отношении листерий и энтерококков, их следует применять в комбинации с ампициллином.

НЕЙТРОПЕНИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА

Нейтропеническая лихорадка - это повышение температуры тела у пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 x 10⁹/л), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии.

Лихорадка у пациентов с нейтропенией в 80% случаев связана с развитием инфекции. В 40% удается получить микробиологические подтверждения инфекции, в 20% диагноз основан на клинических данных и еще в 20% не исключается возможность инфекционного заболевания.

Определяющим моментом в развитии инфекционных осложнений является не только уровень, но и длительность нейтропении. Признаки локального инфекционного процесса у больных с нейтропенией часто отсутствуют, и единственным симптомом инфекции зачастую является лишь лихорадка: температура тела выше 38^oС, сохраняющаяся в течение 2-3 ч, не связанная с введением пирогенных препаратов или условиями окружающей среды.

Основные возбудители

Наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекции у пациентов с нейтропенией являются аэробные грамположительные кокки (S.aureus, S.epidermidis, стрептококки, энтерококки) и грамотрицательные палочки (E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa). В последние годы основными возбудителями инфекций при нейтропении являются грамположительные микроорганизмы, что связано с использованием в/в устройств, нарушением целостности слизистых оболочек при химиотерапии, проведением антибиотикопрофилактики фторхинолонами и другими АМП. У пациентов, получавших АМП широкого спектра действия, частыми возбудителями вторичных и, в меньшей степени, первичных инфекций являются грибы (Candida spp., Aspergillus spp.).

Выбор антимикробных препаратов

В связи с высоким риском развития угрожающих жизни бактериальных инфекций, всем пациентам с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5 x 10⁹/л) и лихорадкой следует начинать антибактериальную терапию. Предпочтение отдается бактерицидным АМП широкого спектра действия, которые следует назначать в/в в максимальных терапевтических дозах. Эмпирическую терапию необходимо проводить и пациентам с нейтропенией без лихорадки при наличии симптомов инфекции.

Стартовая антибактериальная терапия нейтропенической лихорадки может включать следующие режимы:

• монотерапия (цефтазидим, цефепим или карбапенемы). Эти АМП не обеспечивают достаточной активности в отношении КНС, MRSA, энтерококков;
• комбинация антисинегнойных β-лактамов; в том числе ингибиторозащищенных (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефепим, карбапенемы) и аминогликозидов II-III поколения (амикацин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин). Преимуществами этой комбинированной терапии являются аддитивный или синергидный эффект, антианаэробная активность, уменьшение вероятности селекции резистентных штаммов; основными недостатками - нефро- и ототоксичность, риск развития гипокалиемии;
• комбинация двух β-лактамных антибиотиков (пиперациллин + цефтазидим и др.) характеризуется недостаточной активностью в отношении S.aureus и P.aeruginosa.

В лечебных учреждениях с высокой частотой инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, в качестве стартовой терапии у пациентов с факторами риска следует назначать комбинацию ванкомицина и цефтазидима. К факторам риска относятся:

• симптомы катетер-ассоциированной инфекции;
• выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии;
• предшествующая антибиотикопрофилактика фторхинолонами;
• установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S.pneumoniae;
• гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности.

Указанная комбинация обеспечивает активность в отношении широкого спектра микроорганизмов и отличается более высокой безопасностью. Эмпирическую терапию ванкомицином следует прекратить через 3-4 дня, если микробиологическое исследование не выявило грамположительных бактерий. Это связано с тем, что избыточное использование ванкомицина приводит к селекции резистентных микроорганизмов, прежде всего энтерококков.

Эффективность проводимой антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или исчезновения лихорадки.

При исчезновении лихорадки и идентификации возбудителя режим антибиотикотерапии можно изменить для обеспечения наиболее оптимальной терапии с минимальным риском развития НР и наименьшей стоимостью. Антибактериальную терапию продолжают до 7 дней или до эрадикации возбудителя, а также исчезновения симптомов инфекции. Желательно, чтобы к моменту отмены антибиотиков число нейтрофилов превышало 0,5х10⁹/л.

При отрицательных результатах микробиологических исследований стартовую антибактериальную терапию следует продолжить до 7 дней. У комплаентных пациентов без явных признаков инфекции и при отрицательных культурах крови можно через 2 дня перейти к пероральной терапии (амоксициллин/клавуланат + ципрофлоксацин).

Сохранение лихорадки более 3 дней на фоне антибактериальной терапии может указывать на:

• небактериальную инфекцию;
• наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов;
• развитие вторичной инфекции;
• недостаточные концентрации антибиотиков в сыворотке крови и тканях;
• лекарственную лихорадку.

В некоторых случаях исчезновение лихорадки даже при оптимальной антибактериальной терапии происходит на 4-5-й день, поэтому следует провести тщательное обследование пациента.

При сохранении лихорадки на 4-7-й день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартового режима возможны следующие альтернативы:

Если состояние пациента не ухудшилось целесообразно продолжить предшествующую терапию. При прогрессировании заболевания следует изменить стартовый режим. Так, при выделении КНС, MRSA, Corynebacterium spp., энтерококков или стрептококков, а также при появлении признаков угрожающего жизни сепсиса, целесообразно добавить ванкомицин. Пациенту с выраженной нейтропенией и лихорадкой в течение 1 нед несмотря на использование антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах, следует применять противогрибковый препарат.